包囲軍の疲弊・撤退
やがて、護良親王の命を受けた吉野、十津川、宇陀、宇智郡（内郡）の野伏が楠木軍に味方し、幕府軍の糧道を遮断した。
このため、包囲している幕府軍の人馬が逆に飢えるようになり、毎日のように1、200騎が包囲軍から逃げるようになったが、地理に明るい野伏に襲われて討ち取られるか、馬や甲冑、衣服をはぎ取られる有様だった。
千早城へ釘付けになっている幕府軍の間隙を縫い、後醍醐天皇（先帝）が閏2月24日に隠岐国の配所を脱出し、船上山に入った。
後醍醐天皇は討幕の綸旨を全国に発し、これに播磨国赤松則村、伊予国河野氏、肥後国菊池武時が蜂起すると、千早城を囲んでいた大名が相次いで帰国した。
そして、5月7日に足利高氏によって京の六波羅探題が陥落させられた。
5月8日午の刻（午後12時頃）、足利高氏によって六波羅が陥落したという報せが千早城の籠城軍、そして包囲していた幕府軍にも伝わった。
幕府軍の諸将は相談し、一日でも退却が遅れれば野伏が多数集結して山中の道が危なくなる可能性があるとして、千早城からの撤退を決めた。
5月10日早朝、幕府軍の諸将は陣を撤収して、10万騎の軍勢は南都（奈良）へと引き上げた。
だが、大軍が退却する当たり大混乱が起き、岩場に突き当たって止む無く腹を切るもの、谷底に落ちるもの、他人に踏み殺される者、あるいは野伏に襲われるものが続出したが、ただの一戦も交えなかった、と『太平記』は語っている。
結局、大勢の兵が退却にあたり死亡したが、包囲軍の主だった将は戦死せず、同日夜半に南都に到着した。
5月8日、関東において挙兵した新田義貞が手薄となった鎌倉を攻め、5月22日に鎌倉幕府は滅亡することとなる。
新田義貞の挙兵は、楠木正成討伐のために膨大な軍資金が必要になった幕府が新田荘に対して6万貫もの軍資金をわずか5日で納入するように迫り、その過酷な取り立てに耐え切れなくなって幕吏を殺害・投獄したことに端を発していた。
鎌倉幕府が滅亡したのは、千早城の戦いが終了した12日後のことであった。
